从早期药物发现到药物临床试验乃至上市后评价，生物分析和药物代谢研究在药物研发全过程中发挥着重要作用。生物分析和药物代谢的研究和应用已密不可分。鉴于此，2016年南京国际药代会议和中国生物分析论坛在南京携手举办了一届联合会议，受到参会者和业内同行热烈反响。今年两会继续共同举办，更有美中医药开发协会（SAPA）的大力支持，来自医药企业、科研院所、高校以及医院等超过450名代表参加了大会。仪器信息网借此机会采访了北京协和医学院药物分析学系副系主任张金兰研究员。

北京协和医学院药物分析学系副系主任 张金兰

中药活性成分研究技术和瓶颈

2017年6月，科技部、国家中医药管理局发布了《“十三五“中医药科技创新专项规划》，规划提到中药大品种深度开发研究目标：培育5-8个销售额过30亿元的重大品种；中医国际化目标：选择3-5个中医治疗方案，争取将中医药治疗写入相关病种的国际诊疗指南或者改写指南；中药标准化目标：选择20-30种中成药产品原料药材，撰写其安全性和有效性专论，进入欧盟药监局草药专论目录。

这些目标的实现都需要借助生物及药物分析技术进行深入研究。对中药活性成分的研究有很多新技术不断涌现，体内成分识别和鉴定技术发展迅速。目前，无论使用哪种色谱高分辨质谱联用仪，均能够发现一个中药复方在体内暴露的几十种成分和代谢物。可这些成分和代谢物的活性和作用的机制是什么？一直困惑着研究人员，针对该瓶颈问题，现在，又有一些新的技术被探索和应用。比如活性分子探针（ABP）的“钩钓”技术，其中分子探针的设计非常关键，要在化合物适当的官能团上引入报告基团，同时设计的探针分子应保持与原化合物相当的活性。与此同时，如何建立可靠的体外模型来评价活性也非常重要。

再就是反向分子对接及通路分析，目前在中药研究领域应用广泛，也叫网络药理学，该技术本质上是利用活性靶点预测数据库进行反向分子对接来预测中药活性成分的潜在靶点。因为是利用数据库预测的活性，活性靶点可靠性的验证又存在诸多瓶颈，用体内验证还是体外验证？这些都是需要进一步研究。

还有近年来很热门的组学分析技术手段，研究中我们会发现很多差异代谢物、潜在生物标记物和代谢通路，但研究目标还是在筛选和发现中药活性成分和作用机制上，也就是从组学的角度，包括代谢组、蛋白组等数据的分析，去发现活性成分和作用机制。但这些技术的困难就在于构建差异代谢物/差异蛋白和众多成分活性之间的桥梁。研究中会发现体内暴露成分和代谢物，通过代谢组学/蛋白组学技术也发现了和疾病、治疗用药相关的差异代谢物/蛋白，然而他们之间的关系构建则是一个有待解决的问题。

中药活性物质和作用机制的研究新思路探索

基于上述提到的这些瓶颈问题，张金兰研究员课题组也在不断地探索思考，如何把反向分子对接预测的活性靶点和蛋白组学发现差异蛋白两种技术结合起来去探索中药活性成分和作用机制。虽然仍有很多需要进一步提高和完善的地方，但是张金兰研究员课题组已经开展了探索性的研究工作。在采访过程中，张金兰研究员也分享了她们团队的研究思路及步骤。

首先，使用色谱高分辨质谱联用技术发现中药在体内暴露的成分和代谢物，并进行结构鉴定。其次，把体内发现的，特别是靶器官中暴露的成分和代谢物在公共活性靶点预测数据库中进行靶点的反向对接，发现对应的活性靶点。与此同时，研究人员会开展一组平行研究，即开展有关病理模型靶器官的蛋白组学研究，发现和中药治疗相关的差异蛋白，将差异蛋白在与疾病（病理）相关的通路上富集，从而可能发现与中药治疗或疾病相关的通路，然后把反向对接的靶点在这些通路上进行映射覆盖，构建成分-靶点-通路之间的关系。张金兰研究员分享的这个思路是一个探索突破中药多成分及其代谢物和活性靶点之间无法建立关联瓶颈的新思路。

紧接着，张金兰研究员用灯盏生脉成分和代谢物的分析做了案例分享。灯盏生脉胶囊是目前唯一具有循证医学证据的卒中二级预防用中成药，在国内销售量已达5亿元，阐明其活性成分和作用机制具有重要意义，能够为临床医生合理用药提供科学依据。张金兰研究员课题组利用上述提到的研究思路，在这一科研项目上已取得了显著进展。

中西碰撞 相互借鉴与融合

在本次会议期间，也有专家提到与化学药相比，中药很复杂，研究思路及其作用机制有非常大的不同。化学药一般从一个单体化合物出发，作用靶点明确，能够很详细深入地阐明其机理。中药是成百上千种单体化合物，有些单体甚至对人有毒，但是基于中药系统论和整体观，能够通过配伍减毒增效。总之，中药和化学药基于的理论体系完全不同，它和欧洲、中东、伊朗等一些地方的植物药和民族药比较相似，成分多，作用靶点多，作用机制复杂。所以，在研究技术手段上具有挑战性，研究起来也就更加困难。

张金兰研究员也认为如果用化学药的理论去解释中药是不全面的，但是，对中药和化学药的有效和安全的要求是一样的。中药成分复杂，因此需要的分析技术就更强大。以代谢物研究为例，化学药在体内的代谢物是可以预测的，发现和鉴定其代谢物相对容易。而中药的代谢物就要复杂得多，结构种类多，代谢物的代谢转化类型多，对分析技术有很高的要求，灵敏度要更高，数据挖掘能力要更强。

随着心脑血管和肿瘤等复杂疾病研究的深入，以及中药作用机制和特点研究越来越明确，化学药的联合用药和复方新药的开发也正向着多靶点和多分子发展，这也是FDA近年来推荐新药发展方向之一。因此，如果把中药多靶点和多途径作用机制研究清楚，对化学药的研发具有促进作用。

后记：在和张金兰研究员的交流过程中，笔者能够察觉到她对中药研究的强烈兴趣和信心。也正是因为有一批像张金兰研究员这样，不断探索、不断创新的中药科研工作者们，中药——这一中华民族的“瑰宝”正在以全新的面目呈现在世人面前。《“十三五“中医药科技创新专项规划》提出要加快推进中医药宝贵资源的现代开发，加快提升中医药健康服务的能力和水平，将中医药原创优势转化为推动经济社会发展的新动力，让中医药现代化成为引领中国迈向科技强国建设、助推健康中国建设的重要力量。可以看到，在众多优秀科研工作者的共同努力和国家政策的大力支持下，中药正在焕发勃勃生机，必将绽放于世界。